Actualización en el tratamiento del hiperparatiroidismo
Hiperparatiroidismo
Se define como la hiperfunción de las glándulas paratiroides. El HPT se clasifica en:
Primario:
Caracterizado por niveles elevados de PTH que coexisten con valores
altos de calcio sérico, debido a una inapropiada secreción de PTH por
parte de la glándula paratiroides. Desde el punto de vista
histopatológico, es causado por un adenoma benigno (75-80%), por
hiperplasia difusa resultado de uno de los 2 tipos de neoplasias
endocrinas múltiples (NEM) (15-20%) o por un carcinoma (0,5-1%).
Secundario:
Caracterizado por elevaciones de PTH en respuesta a las variaciones de
sus reguladores como son el calcio, el fósforo y el calcitriol. Desde el
punto de vista histopatológico comienza con una hiperplasia difusa en
respuesta a factores externos, en esta fase es totalmente reversible si
se corrige la alteración de sus reguladores; sin embargo, cuando
persisten en forma prolongada ocurre la mutación genética sobre
oncogenes o genes supresores y aparece la nodularidad con proliferación
celular agresiva y autonomía funcional. Se cree que el R-SCa junto al
receptor para la vitamina D (R-Vit.D), regulan la proliferación,
diferenciación y apoptosis en las células paratiroideas tanto en
situaciones normales como patológicas; sin embargo, no está clara su
participación en las mutaciones responsables de la aparición de la
nodularidad de la glándula3,9.
Terciario:
Es el HPT secundario de muy larga data que da origen a mutaciones
genéticas con la aparición de autonomía, nodularidad e irreversibilidad.
Se presenta en aquellos pacientes que tienen varios años en diálisis e
incluso luego de un transplante renal exitoso.
Manifestaciones clínicas
Los síntomas son dependientes de:
-
Hipercalcemia (polidipsia, poliuria, náuseas, vómitos, alteraciones
neuromusculares, neuropsiquiátricas, gastrointestinales y cardiacas).
- Manifestaciones renales (nefrolitiasis en 10- 25 % de los pacientes y nefrocalcinosis)10.
- Alteraciones esqueléticas (osteitis fibrosa quística, osteoporosis)11.
-
Otras: Hipertensión arterial en 50% de los pacientes debido a las
alteraciones en el metabolismo del calcio y del efecto vasoconstrictor
de la PTH, anemia, úlcera péptica, pancreatitis y otros12. El
seguimiento de largas cohortes ha mostrado aumento de la mortalidad
cardiovascular en pacientes con hipercalcemia crónica debido a HPT
severo, especialmente cuando se encuentra asociado a hipertensión
arterial, hiperuricemia e intolerancia a los carbohidratos. Algunos
estudios han encontrado elevaciones de citoquinas inflamatorias como la
IL-6 en casos de HPT y se ha propuesto a ésta como la posible conexión
entre el HPT y las complicaciones cardiovasculares13.
Asímismo, se ha encontrado incremento de malignidad en 40% de los
pacientes con formas severas de HPT según resultados de un estudio sueco14.
Manejo del hiperparatiroidismo primario
El
manejo del HPT primario ha evolucionado paralelamente a los cambios en
la presentación de la enfermedad. En el pasado era un diagnóstico muy
raro asociado con serias complicaciones que tenían como única opción
terapéutica la paratiroidectomía. A partir de 1970, con la determinación
rutinaria de calcio sérico, la incidencia se incrementó hasta alcanzar
cifras de 1/500 a 1/1000 personas, con manifestaciones muy discretas de
la enfermedad que incluyeron opciones de manejo médico. La recomendación
del Instituto Nacional de Salud Norteamericano (INS) en su mesa de
trabajo sobre HPT primario asintomático, actualizada en el 200215,
concluyó que la cirugía debe ser considerada siempre una opción
apropiada, pero muchos pacientes con HPT primario asintomático pueden
ser adecuadamente monitorizados sin necesidad de realizar cirugía.
Las indicaciones actuales para cirugía son: presencia
de manifestaciones clínicas, litiasis o nefrocalcinosis, fracturas o
hallazgos de osteitis fibrosa, enfermedad neuromuscular clásica,
hipercalcemia sintomática, calcio sérico > de 1 mg/dL por encima de
lo normal, calcio urinario > de 400 mg/24horas, depuración de
creatinina < de 70%, densidad mineral ósea con T score £ 2,5 en cualquier sitio, edad < de 50 años y condiciones que impidan un adecuado seguimiento15.
La evaluación pre-operatoria actual de un paciente con diagnóstico de HPT primario debe incluir:
-
Ecograma de cuello: que con frecuencia detecta enfermedad paratiroidea y
orienta sobre el estado de la tiroides y nos permite detectar
enfermedad nodular de la misma para evitar confusiones cuando coexiste
con enfermedad paratifoidea.
- Gammagrama con 99mTc
sestamibi: con adquisición de imágenes a los 10 min. y 2 horas, que nos
da información acerca de captación única en un 80-90% de los casos;
casos de captación múltiple en un 50%, donde la sensibilidad es pobre; o
una captación ectópica de las paratiroides, en cuyo caso es de gran
utilidad porque evita exploraciones innecesarias del cuello y la cirugía
va dirigida al sitio de la captación ectópica16.
La gammagrafía con sestamibi es de elección especialmente en pacientes que van a ser reintervenidos por recidivas de HPT.
En
relación al abordaje quirúrgico, tradicionalmente ha involucrado una
gran incisión en cuello para explorar ambos lados con anestesia general,
la cual produce un alto porcentaje de éxito (90-97%). En lo que
respecta a las complicaciones, dependerán en gran medida de la
experiencia del cirujano, pudiendo ocurrir parálisis de las cuerdas
vocales (1%), hipoparatiroidismo permanente (4%) e hiperparatiroidismo
persistente o recidivante (3%)16.
Con el advenimiento del gammagrama con 99mTc
sestamibi, que puede localizar 80-90% de los adenomas únicos, se ha
despertado el interés en realizar una exploración unilateral del cuello
con una técnica denominada paratiroidectomía mínimamente invasiva
radioguiada con 99mTc sestamibi, que reduce el tiempo
quirúrgico y de recuperación, así como las complicaciones post
operatorias y los costos, incluso puede detectar adenomas ectópicos y de
esta manera evitar exploraciones
innecesarias del cuello. Con ésta técnica, se deben administrar
aproximadamente 3 horas antes de la intervención quirúrgica, 20mCi de
sestamibi endovenoso obteniendo imágenes a los 10 min y 2 horas.
Posteriormente se mide con una sonda de telurato de cadmio la
radioactividad en cada cuadrante cada 10 segundos, lo que nos permite
confirmar la glándula afectada porque generalmente posee un 30-50% más
radioactividad que las glándulas restantes y generalmente coincide con
la captación del gammagrama pre-operatorio. Inmediatamente después de
extraer la glándula afectada, se realiza en la misma un contaje y se
corrobora el conteo en la zona intervenida, para así obtener un alto
grado de seguridad de éxito. Se debe explorar la glándula homolateral,
pues una segunda glándula agrandada obliga a realizar una exploración
bilateral.
Los
inconvenientes de la cirugía mínimamente invasiva son los siguientes:
1.-Requiere tecnología adicional (sonda); 2.-Tiene una mayor tasa de
persistencia (3,6-7,9%)17; 3.-Requiere reconvertir a cirugía
tradicional en caso de: carcinoma, la no identificación de glándula
patológica, identificación de una segunda glándula patológica y falta de
descenso significativo de la PTH intraoperatoria.
Las contraindicaciones de la cirugía mínimamente invasiva son: 1.-Gammagrama con 99mTc
sestamibi negativo; 2.-Reintervención por persistencia de HPT;
3.-Patología tiroidea concomitante y 4.-Enfermedad poliglandular
sospechada (captación múltiple) o conocida (NEM o HPT renal) ya que
pueden haber adenomas dobles (5%), hiperplasia de las 4 glándulas (9%) o
glándulas ectópicas (15-20%)18. Hay divergencia en relación a
la utilidad de la determinación de PTH intra-operatoria (basal y 30-60
min. post-extirpación). Quienes la recomiendan consideran que una
disminución del 75% de los valores entre la primera y la última
determinación es muy útil en la demostración del éxito quirúrgico. Los
que no justifican su uso, se basan en casos en los que ha habido una
disminución significativa en el post-operatorio pero que en el
seguimiento, a los pocos meses, se observan elevaciones patológicas que
han ameritado reintervenciones.
El
cuidado post-operatorio amerita vigilar el nivel de calcio durante las
siguientes 48 horas, por la posibilidad de hipocalcemia; hay quienes
recomiendan en los casos ambulatorios administrar
calcio y calcitriol en forma rutinaria; sin embargo, otros lo
desaconsejan por el riesgo de hipercalcemia y porque alarga el período
de recuperación del tejido remanente.
La
indicación para manejo médico del HPT primario se reserva para el
paciente asintomático que no tiene criterio quirúrgico según las pautas
del INS. Los fundamentos para este manejo son los siguientes: la falta
de progresión de la enfermedad en la mayoría de los casos, el riesgo de
mortalidad por enfermedad cardiovascular y malignidad se limita a casos
de HPT severo, la falta de evidencia que la paratiroidectomía elimina el
incremento de la mortalidad por causa cardiovascular o malignidad y la
existencia de técnicas de monitoreo sencillas.
En caso de manejo médico se recomienda:
- Evaluación cada 6–12 meses de tensión arterial, calcio sérico y urinario, creatinina, y densidad mineral ósea.
- Mantenerse hidratado.
- Evitar inmovilización prolongada.
- Restringir el calcio de la dieta a menos de 800 mg/diario, aunque un estudio a corto plazo en pacientes con 1,25(OH)2D elevado, encontró que una dieta alta en calcio disminuyó 1,25(OH)2D y la PTH a expensas de un incremento de calcio sérico y urinario19.
Se
han descrito otras alternativas terapéuticas como las hormonas
sexuales, el raloxifeno y los bifosfonatos. En relación a las hormonas
sexuales, se ha observado en mujeres post-menopáusicas que el reemplazo
con estrógenos y progestágenos puede reducir el calcio y fósforo sérico,
calcio urinario e hidroxiprolina y la resorción ósea19. El Raloxifeno puede disminuir el calcio sérico y el recambio óseo20.
Los Bifosfonatos, utilizados por vía endovenosa, disminuyen la
hipercalcemia en forma aguda, y por vía oral, el alendronato ha mostrado
incrementar la densidad ósea con pocos cambios en el nivel de calcio21,22.
Los calciomiméticos (Cinacalcet), representan una nueva clase de
agentes terapéuticos que aumentan la sensibilidad del R-SCa al calcio
extracelular y esto conlleva a una disminución de la PTH y del calcio
sérico; aunque solo ha sido avalado para el tratamiento del HPT
secundario, también ha mostrado efecto en HPT primario23.
Algunos grupos han propuesto utilizar en casos seleccionados
calciomiméticos como una prueba que predice respuesta a la cirugía, ya
que pequeños estudios prospectivos han mostrado que un 25% de los
pacientes que no reunían criterios para cirugía según el INS al cabo de 5-10 años clasifican para ella24.
Prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario por IRC
La
complejidad e irreversibilidad en la evolución del HPT secundario
obliga a tomar medidas preventivas precoces, comenzando por cambiar el
concepto de que el HPT secundario es parte de la evolución de la IRC y
esto amerita un manejo precoz de las alteraciones del metabolismo
fosfo-cálcico para evitar la proliferación y modificación de las células
paratiroideas.
Los
pilares fundamentales de la prevención y tratamiento del HPT secundario
se basan en 3 puntos principales: control de la hiperfosfatemia,
normalización de los niveles de calcio y normalización de los niveles de
vitamina D. El manejo de cada una de estas alteraciones dependerá de la
severidad del daño renal.
1.- Control de la hiperfosfatemia
Objetivo: Mantener el fosfato sérico entre 2,5- 4,8mg/mL (0,8-1,5 mm/L).
Si
la filtración glomerular es alrededor de 60 mL/ min, se puede manejar
únicamente con dieta baja en fósforo, esta es difícil de lograr, ya que
en una dieta mediterránea se deben restringir los lácteos, legumbres y
proteínas. Hay evidencia de que este tipo de dieta retarda la aparición
de HPT secundario24. En la medida que la filtración
glomerular va cayendo y se acerca a 30 mL/min, la dieta suele ser
insuficiente y se requiere la administración de secuestradores de
fosfato, de los cuales existen varios tipos: los que contienen sales de
calcio, los compuestos que contienen aluminio y las resinas
secuestradoras de fosfato, la selección del tipo a utilizar dependerá de
los niveles de calcio y la disminución de la filtración glomerular.
2.- Normalizar los niveles de calcio
Objetivo: Mantener el calcio entre 8,4-10,2 mg/ dL (2-2,5mmol/L).
En
las fases iniciales de la IRC se puede lograr con el uso de
secuestradores de fosfato que contienen sales de calcio, siempre que el
producto fosfo-cálcico se mantenga normal (<55 mg2/dl2).
En la medida que avanza la IRC los niveles de calcio se normalizan o
incluso se elevan y en este momento las sales de calcio deben retirarse
ya que aumentan el producto
fosfo-cálcico y con ello las calcificaciones vasculares. A este respecto
es importante considerar que en la medida que progresa la IRC se
requieren niveles más altos de PTH en forma compensadora para lograr
mantener normal el recambio óseo, debido a que existe disminución en la
sensibilidad a la PTH. De manera que si los valores de PTH se llevan a
lo normal con suplementos de calcio y vitamina D se puede originar una
enfermedad ósea adinámica, y como consecuencia, las temidas
calcificaciones extra-esqueléticas. Por tal motivo, los valores de PTH
incrementan de forma inversa a la disminución del filtrado glomerular y
cuando un paciente llega a requerir diálisis los valores no deben ser
< de 250 pmol/L26.
En
las fases avanzadas de la IRC terminal o cuando están en diálisis, los
niveles de calcio suelen estar elevados y en este caso los
calciomiméticos o los análogos de la vitamina D son de utilidad.
3.- Normalizar los niveles de vitamina D
Objetivo: Mantener niveles de 25 (OH)D > 30ng/mL (75 nmol/l).
Esta
es la que se determina como medida del estado de la vitamina D en
sangre, siempre que el producto fosfo-cálcico lo permita, ya que la
administración de vitamina D no sólo aumenta la absorción intestinal de
calcio sino también la de fósforo, lo que obliga a un monitoreo estricto
del calcio y fósforo sérico. Tradicionalmente se ha utilizado el
calcitriol. Hoy se dispone de nuevos análogos de la vitamina D como son
el paricalcitol y el doxercalciferol, que producen adecuado control de
la PTH sin grandes cambios en los niveles de calcio y fósforo sérico27,28; y también se ha asociado con una mayor sobrevida29.
Sin embargo, no se dispone de grandes estudios comparativos directos
con el calcitriol, tampoco se han evaluado los efectos de estos nuevos
análogos de la vitamina D en lo que respecta a calcificaciones
vasculares y respuesta esquelética.
Si a pesar de los tratamientos mencionados, los niveles de PTH continúan elevados, debe recurrirse a la paratiroidectomía30
después de la localización de la glándula con sestamibi. Existe
discusión acerca de cual sería la extensión más adecuada de la cirugía,
así como, si debe realizarse implante o no. Cualquiera de los casos
puede terminar en HPT recidivante, situación en la que deben aplicarse
las mismas medidas que al inicio de la IRC.
